Filho de um pastor Anglicano, Carlisle cresceu durante um período de perseguição religiosa. O pai dele liderava caças a bruxas, lobisomens e vampiros, tudo em nome da limpeza do mal no mundo. Quando o pai dele ficou mais velho, Carlisle teve que tomar as rédeas. Carlisle não era tão entusiasmado com as matanças quanto o seu pai era, mas foi esperto o suficiente pra descobrir o esconderijo de vampiros de verdade que vivam nos esgotos da cidade. fez uma armadilha para os vampiros e perseguiu um deles. Carlisle acredita que aquele vampiro estava faminto demais pra correr e resolveu atacar. O vampiro pulou em Carlisle e deixou-o sangrando nas ruas depois de matar dois homens e fugir levando um terceiro. Sabendo como seu pai iria reagir, Carlisle arrastou-se até uma plantação e escondeu-se no meio de batatas estragadas pelos três dias da mudança. Quando ele reapareceu, já era vampiro. No começo, ele tentou se destruir,atirando-sede grandes alturas ou tentando afogar-se no oceano. De alguma forma, estava tão enojado pelo que ele era que recusava-se alimentar de humanos. Ele tentou até morrer de fome. Eventualmente, a sede ficou mais poderosa e ele atacou um grupo de veados que estavam passando.descobriu que alimentar-se de animais podia sustentá-lo e isso era infinitamente mais humano do que tomar a vida de outros humanos. Através dos séculos, ele desenvolveu uma espécie de imunidade ao cheiro de sangue humano e foi capaz de se tornar um médico. Carlisle estava estudando na Itália quando descobriu um covil de vampiros chamados Volturi, que pareciam ser mais civilizados e educados do que aqueles com os quais havia se familiarizado na Inglaterra. Aro, Marcus e Caius eram três dos vampiros que haviam inspirado os trabalhos em Solimena.apesar de serem refinados, eles insistiram em persuadir Carlisle a beber sangue de humanos. Naturalmente, ele recusou. Em 1911, trabalhava em Columbus, Ohio, onde tratou uma feliz e linda jovem chamada Esme Platt, que havia partido uma perna. Pouco tempo depois mudou-se pra Chicago. passou vários anos em Chicago e estava prestes a ter que ir embora dali (Com a aparência dele, ele pode ficar em um lugar até que as pessoas acreditem que ele tem 35, depois ele tem que ir embora), quando a gripe espanhola atacou a cidade e encontrou Edward, que havia acabado de perder seus pais e que também estava à beira da morte. Foi a mãe de Edward que pediu que o Dr. Cullen salvasse Edward. Ela parecia "saber" que Carlisle podia salvá-lo de um jeito especial e o implorou que o fizesse. Carlisle agiu por causa da solidão e transformou Edward. Os dois mudaram-se pra Winsconsin, onde, em 1921, Carlisle se encontrou com Esme se novo. Dessa vez os ferimentos dela eram por causa de uma tentativa de suicídio. Lembrando-se dela anteriormente, Carlisle transformou-a pra salvá-la. Os dois se apaixonaram e casaram legalmente. Carlisle, então, encontrou Rosalie e a transformou com a intenção de que ela pudesse ser uma companheira pra Edward, mas não deu certo. Carlisle transformou Emmett quando Rosalie o encontrou, depois de ter sido atacado por um urso. Apesar de ele não ter transformado Alice e Jasper, ele aceitou-os como parte de sua família quando eles vieram procurá-lo.
